EVOLUCIÓN DE PARADIGMAS EN EL TRATAMIENTO DEL MIELOMA MÚLTIPLE EN RECAIDA O REFRACTARIO: MAS OPCIONES Y MAS COMPLEJIDAD.
El uso de las terapias modernas, como la talidomida, bortezomib y lenalidomida junto con la terapia de dosis alta y el trasplante autólogo de células madre se ha traducido en una mejora de la supervivencia en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado (MM). Sin embargo, los pacientes en recaída / refractario (MMRR) a menudo tienen resultados clínicos más pobres y podrían beneficiarse de nuevas estrategias terapéuticas. Terapias emergentes, tales como inhibidores de histona deacetilasa , anticuerpos monoclonales y nuevos inhibidores del proteasoma, parecen prometedores y pueden cambiar el panorama terapéutico en MMRR.
Un número limitado de estudios ha demostrado un beneficio con TMO de rescate en pacientes con MMRR, aunque sigue abierto el debate sobre su oportunidad y eficacia. La mejora en los resultados del trasplante ha reavivado las opiniones sobre el momento y el posible papel de TMO de rescate y el trasplante alogénico de células madre en MMRR. Como las opciones de tratamiento para el manejo de los pacientes con MMRR se vuelve cada vez más complejo, los médicos deben tener en cuenta tanto los factores de la enfermedad como los relacionados con el paciente en la elección del enfoque terapéutico adecuado, con el objetivo de mejorar la eficacia y reducir al mínimo la toxicidad.
En los últimos 10-15 años, la introducción de terapias modernas, tales como agentes inmunomoduladores (IMiDs) y los inhibidores del proteasoma , han dado lugar a mejoras significativas en la supervivencia global. han mejorado las tasas de supervivencia a cinco años , desde el 34,8% (1998-2001) a 44,6% (2006-2009 ), tanto en los pacientes candidatos a trasplante como en los no candidatos, principalmente debido a los avances de tratamiento en el mieloma recién diagnosticado.
Los pacientes en recaída y/o refractarios presentan un desafío terapéutico. Este grupo heterogéneo de pacientes ha sido clasificado por el Panel de Consenso del International Myeloma Workshop como : MM refractario primario, MM refractario, MM recaída, MM recaída y refractario, y MM doble refractario. En contraste con el MM de nuevo diagnóstico, el MMRR responde mal a los IMiD y a los inhibidores del proteasoma. Mostraron una supervivencia media de sólo 1,5 años en pacientes en recaída de MM, y su curso clínico se caracteriza por la disminución de duración de la respuesta y con el aumento del número de regímenes de rescate. Los pacientes con MM-doble refractario, que son refractarios a ambos, (p.e. lenalidomida y bortezomib) , tienen un pronóstico más pobre, con una mediana de supervivencia global y de supervivencia libre de progresión de 9 y 5 meses, respectivamente.
Estrategias de tratamiento actuales se basan en factores tanto de la enfermedad del paciente como de las enfermedades relacionadas, incluyendo toxicidades preexistentes, respuesta previa a las comorbilidades , la agresividad de la recaída y la citogenética. Esta revisión proporciona una visión general de los retos en el cuidado de pacientes con MMRR, las opciones de tratamiento actuales, el posible papel del trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos , las terapias emergentes y una estrategia propuesta para el tratamiento de pacientes con MMRR.
El reto en la resistencia a los medicamentos- MMRR inherente y evolución clonal.
La complejidad genómica y la evolución clonal del MM en el transcurso del tratamiento se cree que contribuyen a la resistencia a los medicamentos y a la recaída . Esto ocurre ya sea a través de la re-emergencia del clon dominante, mutaciones linealmente adquiridas dentro del clon dominante o evolución de un clon de prediagnóstico con mutaciones adquiridas. Los recientes avances en la secuenciación del genoma han proporcionado pruebas de ambos, heterogeneidad clonal y cambio de dominancia clonal con el tiempo.. La heterogeneidad clonal puede explicar la disminución de la duración de la respuesta y justificaría la terapia secuencial con agentes alternativos. Por el contrario, los pacientes con una larga disminución de la duración de la respuesta en su última terapia pueden haber desarrollado un resurgimiento clonal y podrían ser sensibles a una terapia previa.
La estratificación del riesgo en MMRR.
La estratificación del mieloma de la clínica Mayo y las recomendaciones de la terapia de riesgo- adaptado (mSMART) proporcionan una hoja de ruta para la evaluación de riesgos en MM de nuevo diagnóstico y MMRR. Estas recomendaciones sugieren que las anomalías citogenéticas anteriores, según lo determinado por la prueba de hibridación de fluorescencia in situ (FISH) o perfiles de expresión génica, juegan un importante papel en la estratificación del riesgo. Tiempo hasta la recaída también se debe considerar en la determinación del riesgo. Los pacientes que recaen después de 24 meses de tratamiento en primera línea se consideran de riesgo normal y por lo general se volverán a tratar con el mismo régimen de la primera vez. Los pacientes que recaen antes 12 meses se clasifican como de alto riesgo, y los nuevos agentes se incorporan a su terapia. Es de destacar que mSMART no se refiere específicamente a los desafíos de tratamiento que se desarrollan como resultado de la diversidad fenotípica y heterogeneidad clonal en MMRR.
Las opciones de tratamiento actuales en MMRR.
Los pacientes con MMRRy rápido aumento monoclonal (CM), concentración de proteínas con o sin síntomas asociados deben ser considerados para terapia de rescate. Las normas de tratamiento actuales para MMRR incluyen (1) la quimioterapia de rescate, (2) trasplante autólogo de células madre (ASCT), (3) alogénico y (4) después del trasplante consolidación / terapia de mantenimiento. Dada la preocupación por la resistencia a los medicamentos adquiridos y la evolución clonal de la enfermedad, los ensayos clínicos iniciales que incorporan terapias emergentes, con / o sin adición de trasplante de células madre, se están empleando cada vez más.
Opciones de quimioterapia de rescate en MMRR.
Monoterapia y combinación de terapias.
IMiD
IMiD, incluyendo talidomida, lenalidomida, pomalidomida y poseen el mieloma efectos a través de la unión a cereblon, un componente crítico del complejo ubiquitina ligasa E3. Esto se traduce en una mayor ubiquitinación y degradación de Aiolos (IKZF3) y Ikaros (IKZF1), que son importantes para la supervivencia de células de mieloma.
Talidomida fue el primer IMiD (inmunomodulador) evaluado en pacientes con MMRR. Una revisión sistemática de los estudios de fase II demostró la eficacia de un solo agente de talidomida en MMRR, con una tasa de respuesta general (definida como respuesta parcial (RP) o mejor) de 30%. Y una mediana de SG de 14 meses SLP y las probabilidades de supervivencia de 3 años se mejoraron significativamente cuando los pacientes con MMRR fueron tratados con talidomida / dexametasona en comparación con la quimioterapia convencional (SLP, 17 vs 11 meses (P = 0,02); 3 años de probabilidad de supervivencia, 60% vs 26% (P = 0,002 )). La talidomida asociada a la neuropatía periférica (NP) y el tromboembolismo venoso son los principales efectos secundarios observados con el uso prolongado.
Lenalidomida es un derivado de la talidomida más potente. Las Fase I y II de los ensayos demostró una eficacia de un solo agente de lenalidomida en pacientes con MMRR. Ensayos de de fase III de los demostró SLP superiores y SG en pacientes con MMRR tras recibir lenalidomida / dexametasona en comparación con el placebo / dexametasona.
Pomalidomida es otro potente derivado de la talidomida. Un estudio de fase I de pomalidomida como agente único en pacientes con RRMM fue eficaz (ORR, 21%;SLP 4,6 meses; OS, 18,3 meses). La fase II del ensayo MM-002 demostró una mejoría en la SLP con pomalidomida / dosis baja dexametasona en comparación con pomalidomida sola en pacientes con MM-doble refractario. El pivote del ensayo de fase III MM-003 demostró una SLP significativamente mayor y la SG con pomalidomida / dosis bajas de dexametasona en comparación con dosis altas de dexametasona . Un ensayo en curso de fase III (OPTIMISMM, MM-007) está evaluando la seguridad y eficacia de pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona .
Inhibidores de la proteasoma Inhibidores de la proteasoma (es decir, bortezomib y carfilzomib) alteran la capacidad del proteasoma para degradar las proteínas intracelulares que han sido objeto de destrucción, dando lugar a alteraciones en la homeostasis de proteínas y la apoptosis de células plasmáticas . Bortezomib fue el primer inhibidor para el tratamiento de MM. Dos ensayos de fase III han demostrado la eficacia de bortezomib en pacientes con MMRR. En el ensayo APEX, los pacientes tratados con bortezomib tuvieron tasas significativamente más altas de la ORR, SLP y la supervivencia a 1 año en comparación con dosis altas de dexametasona. Sin embargo, hubo una tasa significativamente más alta de neuroatia periférica con bortezomib (todos los grados: 36% frente al9%; P <0,01). El ensayo MMY-3021 demostró que el bortezomib subcutáneo fue comparable en eficacia a bortezomib intravenoso y resultó en una reducción significativa de la neuropatia periférica (38% vs53%; P = 0,04).
Carfilzomib es un inhibidor de segunda generación que ha demostrado eficacia en MMRR. En la fase II del estudio PX-171-003-A0, carfilzomib logra un PRO del 16,7%, con una mediana de DOR de 7,2 meses. El estudio de fase II PX-171-004 fue diseñado para evaluar los efectos de carfilzomib y bortezomib- pacientes sin tratamiento previo que habían recibido sólo 1-3 líneas previas de tratamiento. Una cohorte fue tratado con 20 mg / m 2 por ciclo, mientras que una segunda cohorte fue tratado con 20 mg / m 2 en el ciclo 1 seguido por 27 mg / m 2 en los ciclos posteriores. La ORR fue del 42,4 y el 52,2% en las cohortes 1 y 2, respectivamente. La mediana de DOR fue de 13,1 meses en la cohorte 1 y no se alcanzó en la cohorte 2. En la fase II del estudio PX-171-003-A1, los pacientes que recibieron una mediana de 5 líneas previas de tratamiento alcanzaron un PRO del 23,7%, con un DOR mediana de 7,8 meses, con carfilzomib. Bajo investigación se encuentra una dosis superior de carfilzomib con infusiones prolongadas.
Inhibidores de histona. Los inhibidores de la Histona desacetilasas (HDACs) se han identificado como una diana terapéutica relevante en MM. HDAC median el silenciamiento epigenético de genes supresores de tumores en células del MM y la sobreexpresión de HDAC se ha demostrado que es un marcador de mal pronóstico en pacientes con MM. Además de las histonas, las HDAC se sabe que regulan proteínas asociadas con la expresión génica, la reparación del ADN y la replicación, el ciclo celular, la organización del citoesqueleto, y la actividad chaperona. De gran interés es HDAC6, que regula α -tubulin- transporte mediado de la aggresome al lisosoma, lo que lleva a la degradación de proteínas. Inhibidores del CAD (Daci) bloquean la actividad HDAC6 y posterior catabolismo proteico, lo que lleva a la homeostasis proteína alterada y la muerte celular . Se ha planteado la hipótesis de que la doble orientación de las proteasoma y aggresome vías a través de IP y Daci puede ser eficaz en pacientes con RRMM. Además, Daci han demostrado aumentar la expresión de genes supresores de tumor epigenetically silenciados in vitro.panobinostat, un potente pan-Daci, demostró actividad sinérgica cuando se combina con bortezomib o lenalidomida en estudios preclínicos. fase Key II (PANORAMA 2) y 3 (PANORAMA 1) ensayos clínicos evaluados panobinostat / bortezomib / dexametasona en pacientes con RRMM. PANORAMA 2 mostró que la adición de panobinostat a la dexametasona y bortezomib suscitó respuestas en pacientes que antes eran refractaria al bortezomib. En PANORAMA 1, hubo una mejora significativa de la SLP con panobinostat / bortezomib / dexametasona en comparación con placebo /bortezomib / dexametasona. PANORAMA 1 fue el primer ensayo de fase III en una década para demostrar una significativa y la eficacia clínicamente relevante para un agente con un nuevo mecanismo de acción en RRMM. Panobinostat fue aprobado recientemente por la Food and Drug Administration(FDA) para el tratamiento de pacientes con MM en recaída que habían recibido 2 regímenes anteriores, incluyendo bortezomib y un IMiD.
Las terapias de combinación en RRMM. Varios ensayos clínicos han sido diseñados para poner a prueba los efectos combinatorios de nuevos agentes. En un ensayo de fase II, los pacientes en recaída MM o MMRR fueron tratados con lenalidomida, bortezomib y dexametasona (VRd); el 6% de los pacientes había recibido lenalidomida anteriormente. La ORR fue del 64%, con una mediana de SLP de 9,5 meses y una SG de 30 meses. Las toxicidades comunes fueron neuropatía , fatiga y neutropenía. Otro ensayo de fase II en comparación con ciclofosfamida, pomalidomida y dexametasona (CyPomD) con pomalidomida y dexametasona en pacientes con RRMM-lenalidomida refractario. Con una mediana de seguimiento de 15 meses, la TRG fue superior en el grupo CyPomD (65% vs 39%; P = 0,03), con mejora de la SSA (9,2 vs 4,4 meses; P = 0,04). A multicéntrico de fase I / II de prueba de carfilzomib, pomalidomida y dexametasona (CarPomD) se llevó a cabo en pacientes que habían recibido una mediana de 6 líneas previas de tratamiento. La ORR fue del 70%, y la duración media de la supervivencia y la SLP fue de 17,7 meses y 9,7 meses, respectivamente. En el ensayo de fase III ASPIRE, los pacientes con recaída MM fueron aleatorizados para carfilzomib, lenalidomida y dexametasona en comparación con lenalidomida y dexametasona. PFS (26,3 vs 17,6 meses; p <0,001) y las tasas de 24 meses OS (73.3% vs 65%; P = 0,04) mejoraron significativamente con carfilzomib. Otras terapias combinadas que incluyen doxorrubicina liposomal pegilada, bendamustina y melfalán con dexametasona. En conjunto, estos estudios sugieren que las terapias de combinación con agentes nuevos pueden mejorar el curso de la enfermedad en MMRR.
Trasplante Autólogo de Células Madre de rescate en recaída/refractario.
Los estudios iniciales revelaron que TACM después de la terapia de dosis alta da como resultado el control prolongado de la enfermedad y una mejor OS; Sin embargo, se necesitan estudios adicionales para determinar el momento óptimo de TACM de rescate en RRMM. Varias retrospectivas de TACM de rescate después de un TACM anterior sugiere un beneficio con este enfoque, con un PROs aproximadas de 65% y la SLP y la SG se acercan los 12 y 32 meses, respectivamente . Un estudio de fase III que evalúa la eficacia de TACM de rescate en comparación con la quimioterapia convencional mostró mejoría en la SSP, pero no OS. Los pacientes con un perfil de riesgo citogenético adverso tuvieron peores resultados, lo que sugiere que TACM puede no ser beneficioso en este subgrupo de pacientes. Michaelis et al. Mostraron que 187 pacientes que se sometieron a un segunda TACM de recaída de la enfermedad / progresión, de 1995 a 2008 tuvo un 1 año la tasa de mortalidad no recaída de 2%, una respuesta completa (RC) tasa de25% y una tasa de PR del 43%, mientras que el riesgo de recaída o progresión fue de 51, 82 y 91% a 1, 3 y 5 año, respectivamente. El análisis multivariado mostró que un intervalo más largo (> 36 meses) desde la primera TACM hasta la recaída o progresión predijo una disminución del riesgo de recaída o progresión tras el segundo trasplante (riesgo relativo, 0,63). En general, el uso de TACM rescate en pacientes con RRMM parece mejorar la SLP en comparación con la quimioterapia convencional sola. Los pacientes con enfermedad más agresiva, y los que tienen una respuesta prolongada a la primera TACM, parecen beneficiar a la mayoría. La mayoría de los estudios iniciales publicados usando ASCT de salvamento están limitados por ser principalmente retrospectiva, que tiene sesgos inherentes en la selección de pacientes, y el uso de terapias de inducción no modernas. Son necesarios futuros estudios prospectivos para evaluar el verdadero impacto de TACM de rescate en el contexto de las actuales terapias más eficaces.
Trasplante alogénico de células madre (alo-SCT) en MMRR
Alo-SCT es potencialmente curativo en pacientes con MM; sin embargo, su papel y el momento más indicado para realizarlo siguen siendo objeto de debate. Después del aloinjerto, la reacción inmune de las células T del donante contra antígenos del mieloma específicos se ha traducido en el logro de remisiones completas después de la interrupción de la inmunosupresión o después de la infusión de linfocitos T del donante en los pacientes con enfermedad recurrente postrasplante. Una tasa de remisión molecular completa de hasta el 50% ha sido reportado después de alo-SCT MM.
Alo-SCT con el condicionamiento mieloablativo ha informado aque obtiene SLP a largo plazo , con una meseta en las curvas de supervivencia que sugieren un posible beneficio curativo en algunos pacientes. Sin embargo, la mortalidad relacionada con el trasplante es un reto importante para este enfoque. Un análisis emparejado retrospectivo por el Grupo Europeo de Trasplante de Sangre y Médula Ósea comparó 189 pacientes con mieloma tratados con alo-SCT con el mismo número de pacientes que recibieron TACM. Los resultados mostraron la mediana de supervivencia inferior con alo-SCT en comparación con TACM, con una supervivencia media de 18 y 34 meses, respectivamente (P = 0,001), atribuido principalmente al aumento de la mortalidad relacionada con el trasplante de alo-SCT (41 vs 13% para TACM, P = 0,0001), no compensado por una menor tasa de recaídas y la progresión de la mortalidad relacionada con el trasplante se puede disminuir en los pacientes que reciben una intensidad reducida o acondicionamiento no mieloablativo, alo-SCT tras una TACM inicial. En este enfoque tándem, la citorreducción se consigue con ASCT, y alo-SCT genera un efecto injerto contra mieloma que puede ser curativa. Sin embargo, los resultados de los estudios publicados que utilizan este enfoque parecen contradictorios en pacientes de MM recien diagnosticados , atribuidos a la heterogeneidad del paciente, diferentes regímenes de acondicionamiento y la enfermedad de injerto contra huésped y la profilaxis utilizada. Es importante destacar que el beneficio de un alo-SCT sólo podrá ser evidentes después de un largo plazo de seguimiento del que la mayoría de los estudios publicados carece. Sin embargo, queda por determinar si alo-SCT debe ser ofrecido como parte de la terapia inicial en pacientes con enfermedad de alto riesgo como RRMM o sólo como terapia de rescate.
Consolidación post-trasplante/ terapia de mantenimiento en MMRR.
Se pueden emplear terapias modernas con comparativamente menos efectos secundarios como la consolidación / terapia de mantenimiento después de un autólogo y / o alo-SCT. Offidani et al. demostraron en un estudio de fase II que evalúa la eficacia de la terapia de inducción a base de bortezomib, seguido de consolidación / terapia de mantenimiento en pacientes con RRMM, 37% RC, el 34,5% RP muy buena (MBRP) y el 4,5% RP, con una mejora de la tasa de respuesta ( ORR) de un 76%. El mantenimiento con lenalidomida después de la terapia de inducción con doxorrubicina liposomal, vincristina, dexametasona y la lenalidomida llevó a un PRO del 53%, un mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 10,5 meses y una mediana de supervivencia global (SG) de 19 meses.
Además, estas terapias modernas modulan las respuestas de las células T, y juegan un papel fundamental en los efectos del injerto contra el mieloma. Después de recaída, después de alo-SCT, el uso de lenalidomida con o sin dexametasona ha demostrado eficacia, parcialmente a través de un efecto EICH inmunomodulador para mejorar la actividad intrínseca anti-MM. Después de intensidad reducida o no mieloablativo acondicionado aloinjerto, una cohorte de pacientes con enfermedad progresiva tratada con lenalidomida desarrollado una llamarada de EICH (enfermedad injerto contra hueso) , con mejores resultados.
Los estudios preclínicos también han puesto de relieve el papel inmunomodulador de bortezomib en EICH tras un alo-SCT. Bortezomib en combinación con tacrolimus y metotrexato ha sido eficaz para la profilaxis de EICH a raíz de una intensidad reducida o aloinjertos no mieloablativos acondicionado de leucocitos humana donantes no emparentados de antígeno que no coinciden. Bortezomib con y sin dexametasona ha demostrado ser una terapia efectiva de consolidación para la prevención de recaída de la enfermedad, o como un régimen de rescate después de la recaída después de un alo-SCT; Sin embargo, los beneficios deben equilibrarse con los riesgos potenciales, tales como aumento de las complicaciones infecciosas, el empeoramiento de la EICH, y el aumento de la neurotoxicidad. En una cohorte de pacientes con MM el uso de bortezomib y talidomida después de progresión de la enfermedad después de intensidad reducida o acondicionamiento no mieloablativo alo-SCT y la infusión de linfocitos T del donante mostraron respuestas duraderas; la combinación de inmunoterapia postrasplante con la infusión de donantes linfocitos T y los nuevos agentes resultaron en un aumento de CR (> 50%) en los pacientes con sólo el PR después de alo-SCT. El tratamiento de las recaídas de los pacientes con terapias modernas después de alo-SCT puede aumentar el efecto injerto contra mieloma mientras que inhibe directamente el crecimiento del tumor. Son necesarios estudios futuros para determinar la eficacia y seguridad de estas estrategias en RRMM.
Terapias emergentes en MMRR.
Nuevas terapias que se dirigen a diferentes mecanismos de acción, incluyendo la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales, son prometedores, y ampliarán nuestro arsenal terapéutico en la lucha contra el MM. Sus perfiles de seguridad favorables como monoterapia en pacientes con RRMM permitirán el uso combinatorio con TACM / alo-SCT para mejorar aún más el control de la enfermedad a largo plazo.
Nuevos inhibidores del proteasoma.
IP orales (es decir, ixazomib y oprozomib) se encuentran actualmente en desarrollo clínico. Estos agentes muestran una actividad prometedora en NDMM así como en pacientes con RRMM y se administran más fácilmente . Ixazomib ha demostrado la inhibición proteasomal mejorada. En un ensayo de fase II que evalúa ixazomib como agente único en pacientes con recaída MM, la ORR fue del34%. Toxicidades comunes incluyen trombocitopenia, fatiga y náuseas, mientras que la incidencia de la PN fue relativamente baja (18%). Un ensayo en curso de fase III está evaluando la eficacia de ixazomib / lenalidomida / dexametasona en comparación con placebo / lenalidomida / dexametasona en RRMM .También se está investigando el mantenimiento ixazomib posterior alo-SCT en alto riesgo MM (BMT CTN 1302). Oprozomib también ha demostrado actividad antitumoral en varios de estudios clínicos de fase I. tToxicidades gastrointestinales comunes, y sin apenasneuropatia perfiférica.
Elotuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido específicamente a CS1, una glicoproteína altamente expresado en la superficie de las células MM. La unión de elotuzumab conduce al reclutamiento de las células asesinas naturales y muerte de células tumorales a través dependiente de anticuerpos citotoxicidad celular. Elotuzumab Recientemente se ha concedido la condición de avance sobre la base de los resultados de un estudio de fase II que evalúa elotuzumab / lenalidomida / dexametasona en pacientes con MMRR. Esta terapia de combinación logra un PRO del 84%, incluyendo 14% con estrictas RC (RCs) / RC y un 43% MBRP. La mediana de la SLP fue de 29 meses. Eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes incluyen síntomas gastrointestinales, espasmos musculares, la fatiga y la infección del tracto respiratorio superior. En particular, la eficacia fue mayor entre los pacientes con lenalidomida . Un ensayo de fase III (ELOQUENT-2) evalua el tratamiento de elotuzumab en pacientes con MMRR mostró un PRO en el grupo elotuzumab del 79% frente a 66% en el grupo de control (P <0,001), con una reducción relativa del 30% en el riesgo de progresión de la enfermedad o la muerte después de un seguimiento de 2 años.
Daratumumab y SAR650984, anticuerpos monoclonales humanizados específicos para CD38, pueden dirigirse a las células tumorales para la eliminación a través de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, la citotoxicidad dependiente del complemento y la fagocitosis. Daratumumab también puede iniciar la transducción de señales CD38 mediada, lo que lleva a la muerte celular. En estudios preliminares, daratumumab ha demostrado una actividad prometedora en combinación con lenalidomida y dexametasona. eventos adversos más comunes fueron diarrea y neutropenia, sin toxicidades limitando dosis. La mediana de tiempo hasta la respuesta fue de 4,3 semanas, con un 75% PR, 15% CR y 30% VGPR. Daratumumab ganó designación avance basado en fase I de resultados que demostraron actividad como agente único notable con un perfil de seguridad aceptable en pacientes altamente pretratados. Sobre la base de estos datos, dos estudios de fase III están evaluando más daratumumab en RRMM SAR650984 ha demostrado su eficacia como agente único en un estudio de fase I. Toxicidades asociadas-SAR650984 incluyen fatiga, náuseas, pirexia, citopenias, tos y síntomas gastrointestinales. El tiempo medio de respuesta fue de 4,6 semanas, a un PRO del 33% en la cohorte de la dosis más alta (10 mg / kg). En combinación con lenalidomida y dexametasona, la TRG fue 64,5%, con un 6%SCR, 26% VGPR y el 32% de relaciones públicas; la mediana de la SLP fue de 6,2 meses. Es de destacar que más del 95% de los pacientes habían recibido tratamiento previo IMiD. La ORR fue del 62,5% entre los pacientes que recayeron después o fueron refractarios a la terapia que contiene lenalidomida-previa.
Indatuximab Ravtansine es un anticuerpo monoclonal anti-CD138 quimérico conjugado con DM4, un agente citotóxico maitansinoide. Después de la unión a CD138 + células de mieloma, el anticuerpo conjugado se internaliza. DM4 se metaboliza en el lisosoma y se libera en el citoplasma, donde inhibe la polimerización de tubulina, lo que lleva a la muerte celular . Los resultados preliminares de un estudio fase I / juicio IIa de indatuximab en combinación con lenalidomida y dexametasona en 30 pacientes evaluables revelaron un PRO de 78%, con un 10% sCR / CR y 33% VGPR. Los eventos adversos más comunes fueron diarrea, fatiga, náusea y la hipopotasemia.
Tabalumab, un anticuerpo del factor anti-células B activación, inhibe la interacción entre la célula de mieloma y su microambiente que son necesarios para la supervivencia. anticuerpos muerte programada 1-específicas, tales como pembrolizumab y pidilizmab, mejorar la respuesta de células T específica de tumor . Dos ensayos clínicos están evaluando la posibilidad de que los receptores de antígeno quimérico (CAR) las células T que se han diseñado para apuntar antígeno maduración de las células B o CD138. La pequeña molécula de inhibidores de vemurafenib, CPI-0610, ibrutinib y filanesib Virotherapy oncolítico Nuevos agentes terapéuticos actualmente en desarrollo para RRMM se incluyen en
Guías de tratamiento propuestas para MMRR
La introducción de las terapias modernas, terapias nuevas y emergentes, y mejoras en los resultados de trasplantes han aumentado las opciones de tratamiento para los pacientes con RRMM. El reto para el médico es elegir la terapia o combinación apropiada de terapias para mejorar el resultado. Aquí se propone una hoja de ruta para el tratamiento de pacientes con RRMM que tenga en cuenta las enfermedades ya factores relacionados con el paciente, la respuesta al tratamiento previo, y la historia de la toxicidad (Figura 3). Cuando esté disponible, es muy recomendable la inscripción de pacientes en ensayos clínicos diseñados para responder a las cuestiones no resueltas en el tratamiento de pacientes con MMRR.
Comentarios expertos.
A pesar del progreso sustancial, mieloma sigue siendo una enfermedad incurable plagada de múltiples recaídas y aumentar la resistencia a la terapia. La última década ha estado marcada por el desenlace del proceso pathobiological patogénesis del mieloma subyacente, la aparición de nuevas terapias y la mejora en la tecnología de trasplante, lo que allana el camino para la mejora de las respuestas, incluso en pacientes con MM-doble refractario. Aunque los ensayos aleatorios han demostrado la superioridad de las terapias modernas sobre los regímenes más antiguos como mefalán-prednisona, muy pocos han demostrado la superioridad de una terapia moderna sobre el otro en términos de sistema operativo y el paciente informó la calidad de vida. Enfoque a la terapia es a menudo determinado por la disponibilidad regional de drogas, la tecnología TCMH y variados marcos normativos que existen en diferentes partes del mundo. Por lo tanto, sigue existiendo marcada heterogeneidad en la forma en NDMM o RRMM son tratados en todo el mundo.
El uso de las nuevas herramientas de pronóstico genómicas y moleculares durante todo el curso de la enfermedad puede dar mejores conocimientos sobre la dinámica clonales de la célula de mieloma y allanar el camino para que los enfoques de terapia dirigida y personalizada. La validación de biomarcadores prometedores ayudará a estratificar a los pacientes en función del riesgo y el potencial beneficio terapéutico. Con la creciente complejidad de las opciones de tratamiento para los pacientes con RRMM, los médicos deben entender las directrices para la administración de nuevos agentes en el contexto de la historia terapéutica y la enfermedad del paciente. La estrategia aquí proporcionada puede ayudar a facilitar un camino claro a través del complejo panorama del tratamiento en RRMM
de la traducción y preparación texto @teresaregueiro.
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