Pamplona 4 de junio de 2015
Tercera entrevista de "hablandomielomamúltiple" sobre un tema actual y de gran interés para todos nosotros.
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| Dr.Bruno Paiva. |
Teresa: Me encuentro en Pamplona en el laboratorio del Dr. Bruno Paiva para hablar de la enfermedad mínima residual (EMR). El Dr. Bruno Paiva es Director de la Unidad de Citometría de Flujo y Co-Director Científico de CIMA LAB Diagnostics, la red de laboratorios de diagnóstico hemato-oncológico de la Universidad de Navarra.
Especializado en la comprensión de la heterogeneidad y complejidad biológica de la GMSI, mieloma asintomático, mieloma múltiple activo y en su evolución. Participa tanto en la detención como en la clasificación del mieloma y ha escrito numerosos artículos sobre el tema. También ha sido investigador principal en los ensayos clínicos que utilizan inmunoterapias, incluyendo anti-CD38 SAR650984 anticuerpo monoclonal. Ha recibido diversos premios.
En esta tercera entrevista he propuesto nuevamente a un investigador hablar sobre el mieloma y el Dr.Paiva ha tenido la amabilidad de recibirme en su despacho del laboratorio donde realiza su trabajo en Pamplona para hablar de un tema en el que es un gran especialista: la enfermedad mínima residual.
Tenemos esta charla pocos días antes del congreso de la EHA (European Hematology Association) en donde hablará larga y extensamente y “con entusiasmo”, según sus propios colegas, de todo esto.
Teresa: La enfermedad mínima residual, como definición, son las células residuales que quedan después de un tratamiento de quimioterapia (oncológico).
He notado que de un tiempo a esta parte se habla cada vez más de la EMR y además leí hace muy poco en un par de sitios la importancia de la enfermedad mínima residual también en el diagnóstico.
Dr.Paiva: Como bien has dicho, son aquellas pocas células malignas que persisten tras tratamiento, incluso en los pacientes que se encuentran en remisión completa (RC) por criterios convencionales. Es decir, el empleo de técnicas de alta sensibilidad (superior a las de rutina) permite detectar dicha EMR en algunos pacientes en RC.
Teresa: De acuerdo y esto a vosotros os ayuda ¿para el pronostico?, ¿para el tratamiento...?.
Dr. Paiva: Hemos visto que en el mieloma múltiple es importante evaluar la respuesta tras tratamiento con la mejor sensibilidad posible dado que los pacientes que alcanzan respuestas de mayor profundidad tienen un pronóstico más favorable. En este sentido, hoy día la EMR es un marcador pronóstico (quizás de los más importantes) pero no un marcador de cara a orientar el tratamiento. Esta última posibilidad la estamos explorando en ensayos clínicos, y solo tras la obtención de esos resultados sabremos si la EMR puede ayudar a optimizar el tratamiento de los enfermos con MM. Lo que si hemos visto (así como otros grupos cooperativos) es que el valor pronóstico de los estudios de EMR parece ser universal en MM: pacientes de riesgo intermedio o de alto riesgo genético, menores de 65 años candidatos a trasplante autólogo o pacientes mayores no candidatos, y en definitiva incluso también en los pacientes en RC según criterios convencionales. En todos estos grupos de pacientes hemos visto que la detección o no de EMR aporta información adicional e identifica dos subgrupos con pronóstico distinto:
1º subgrupo: aquellos donde, desafortunadamente, persisten las células mielomatosas, se detecta EMR, y que tiene un tiempo hasta la progresión y una supervivencia global inferiores
2º subgrupo: aquellos donde no se detecta EMR y experimentan una supervivencia incrementada.
Teresa: Entonces en remisión completa (RC) también analizáis la EMR en médula ósea.
Dr. Paiva: Si. Hoy día los estudios de EMR se realizan en aspirados de médula ósea y por ello, desde un punto de vista clínico (excluyendo estudios de investigación que son tremendamente importantes) estarían más indicados en pacientes en RC; es decir, aquellos pacientes que tienen menos de 5% de células plasmáticas en médula ósea por microscopía convencional y sin proteína monoclonal en suero y orina. Por tanto, el aspirado de médula ósea es necesario para definir la RC (el análisis en el microscopio), y se trata de utilizar parte de esa muestra para los estudios de EMR. Hoy día somos capaces de detectar EMR en un 40-50% de los pacientes en RC, y esa detección de EMR se traduce en un pronóstico distinto. Somos capaces de detectar EMR porque las técnicas que usamos son más sensibles que la inmunofijación o que el microscopio. La sangre periférica todavía no es una alternativa.
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| El Dr.Paiva en ASH 2015 hablando sobre la EMR. |
Teresa: Y¿eso lo estáis haciendo?, se lo hacéis a todos los pacientes que estén en RC, no se lo hacéis, o estáis empezando a hacerlo.
Dr. Paiva: Creo que en España, bien sea a través de la participación en ensayos clínicos o dentro del Sistema Nacional de Salud, la gran mayoría de los pacientes con MM pueden tener acceso a los estudios de EMR. Esto ha sido un proceso continuo a lo largo del tiempo. Hace veinte años las tasas de RC en esta enfermedad eran más bien escasas, mientras que afortunadamente hoy día han aumentado a un 30-50% por lo que antes no tenía sentido monitorizar EMR porque se podían detectar signos de la enfermedad por técnicas convencionales. A partir del momento en que las tasas y la calidad de la RC han aumentado, pasa a tener sentido usar técnicas de mayor sensibilidad para evaluar la eficacia de los tratamientos actuales y definir con más precisión cómo responde el paciente. Conviene recordar que la respuesta al tratamiento representa la suma de todos los parámetros relacionados con el perfil clínico y biológico del paciente, su capacidad de tolerar el esquema terapéutico propuesto, así como la quimiosensibilidad o quimioresistencia de las células tumorales.
Teresa: No es solamente la EMR, ¿hay otros marcadores?
Dr.Paiva: Por supuesto, existen bastantes marcadores (p.ej.: séricos y citogenéticos) que al diagnóstico tienen un elevado valor pronóstico; no obstante, la profundidad de la respuesta al tratamiento parece tener valor pronóstico independiente a esos marcadores dado que aquellos pacientes con un perfil clínico-biológico más desfavorable también se benefician de alcanzar respuestas tras tratamiento de alta calidad. Por ello, la profundidad de la respuesta es un factor pronóstico muy importante en mieloma; quizás de los más importantes.
También quisiera destacar que en lo que toca a los estudios de EMR el futuro podría ser muy prometedor. Pese a los resultados satisfactorios de los últimos años, hoy día tenemos técnicas aún más sensibles y somos capaces de detectar niveles de EMR muy inferiores a los que éramos capaces de detectar antes. Estamos convencidos que esta evolución tecnológica va a mejorar aún más el valor pronóstico de los estudios de EMR.
Teresa: Entiendo, ¿cuál es el siguiente paso?
Dr.Paiva: Bueno, hemos hablado del valor pronóstico. El siguiente paso será ver hasta qué punto los estudios de EMR no solo tienen valor pronóstico sino que pueden ayudar al médico a orientar u optimizar el tratamiento. Si diera el caso, a partir de ese momento las técnicas de laboratorio capaces de monitorizar EMR pasarían a tener una importancia mucho mayor en el manejo de la enfermedad. Esto implica la disponibilidad universal de técnicas de laboratorio muy seguras, especificas, sensibles, reproducibles, y también a un coste asequible para el sistema sanitario. Afortunadamente, mucho del desarrollo tecnológico necesario para ello se ha consumado en los últimos años, por lo que el próximo paso es generar el conocimiento basado en datos clínicos que nos permita definir con exactitud el papel de la EMR en el manejo del paciente con mieloma. El mejor método para disponer de esa información es mediante ensayos clínicos prospectivos y aleatorizados. En ese sentido, el Grupo Español del Mieloma (GEM) ha sido una vez más pionero, ya que ha puesto en marcha por primera vez un ensayo clínico donde la duración del tratamiento se define mediante la persistencia o ausencia de EMR. Solo una vez demostrado el beneficio o la ausencia de beneficio de la optimización del tratamiento en función de la EMR dentro del contexto de un ensayo clínico, podremos contestar a la pregunta postulada anteriormente: si los estudios de EMR pueden ayudar al médico a tomar una decisión terapéutica.
Teresa: Con los nuevos tratamientos, no ha pasado el tiempo suficiente todavía , no se sabe cuanto tiempo va a durar la enfermedad libre de progresión, hay respuestas que están siendo muy largas ¿no?
Dr. Paiva: Hasta la fecha, y recordando que empleábamos técnicas menos sensibles de las que disponemos ahora, los estudios publicados demuestran que el valor de la EMR ha sido fundamentalmente el de identificar pacientes que desafortunadamente no iban a ser capaces de sostener la respuesta alcanzada y recaían de la enfermedad en menos tiempo. Esperamos que con las técnicas actuales, más sensibles, seamos capaces de identificar no solo esos enfermos si no también aquellos que habiendo negativizado la EMR puedan experimentar una supervivencia libre de progresión muy prolongada en el tiempo.
Teresa: En cuanto a las herramientas que utilizáis, porque esto es un poco subjetivo para nosotros, nos dicen que tenemos o no enfermedad mínima residual, pero cómo es la prueba... recogéis la sangre, la metéis en una maquinita y os dice si aparecen células residuales. ¿Es así?
Dr. Paiva: Mientras vamos hablando voy poniendo algunos ejemplos de como hacemos el análisis de EMR (-aparecen unos gráficos en el ordenador-).
Teresa: Es que es difícil entenderlo para los enfermos que no sabemos nada de esto y muchas veces se nos escapan los conceptos de las pruebas que nos realizan, nuestro deseo es que todo esté bien pero después siempre queremos saber algo más y ahí es donde se nos complica.
Dr. Paiva: En este caso, en el que estamos investigando la presencia de EMR mediante citometría de flujo, la información de cada célula se ha “digitalizado” y cada célula aparece ahora representada como un punto en el ordenador. A continuación vemos grupo de células que tienen mucha expresión de una determinada proteína, mientras que otros grupos de células tiene más expresión de otras proteínas y así vamos conociendo el perfil antigénico de todas las células en una determinada muestra de médula ósea y a través de ello podemos discriminar entre aquellas que tienen un perfil (fenotipo) normales o anormal (patológico). Así, entre muchas otras aplicaciones de la citometría, es como somos capaces de detectar EMR. No obstante, quisiera matizar que aquí estamos viendo (en el ordenador) un ejemplo basado en citometría de flujo, pero que la citometría no es la única técnica capaz de detectar EMR en mieloma (existen otras como la secuenciación masiva del genoma o pruebas de imagen como el PET). Quisiera destacar que el Grupo Español del Mieloma (GEM) ha venido trabajando muy intensamente a lo largo de estos años en optimizar estas técnicas. Probablemente, tenemos en España lo mejor de ambas técnicas (citometría y secuenciación) y ambas son igualmente válidas para el estudio de EMR. Por tanto, la elección entre una y otra va a ser en función de los criterios o la disponibilidad del centro pero garantizando en todo el momento un estudio de alta calidad. Hoy día no todos los centros tienen la capacidad para realizar estudios de EMR de alta calidad (sensibilidad), pero yo diría que afortunadamente existe una red de laboratorios disponibles que tienen la capacidad de cubrir toda el área del territorio nacional.
Teresa: Estas son las herramientas de trabajo, ¿cuales son los nombres de los aparatos?
Dr.Paiva: Para el fenotipo es el citómetro de flujo, para las técnicas moleculares serían los secuenciadores.
Teresa: ¿Están en todos los laboratorios?.
Dr.Paiva: La citometría de flujo es la que está más disponible, y la mayoría de hospitales cuenta con uno o más aparatos. Sin embargo, también es cierto - y sobre todo hoy día cuando los tratamientos son tan eficaces y los pacientes alcanzan respuestas de muy buena calidad - que no es suficiente con hacer cualquier citometría, es fundamental hacer estudios más elaborados de elevada sensibilidad caso contrario corre el riesgo de no ser informativo o dar un resultado erróneo.
Teresa: Dependerá un poco de la evolución de la técnica y de los medios de cada hospital ¿no?,
Dr. Paiva: La evolución, fruto del afán de la investigación, es un denominador común de nuestros tiempos. Pero también somos conscientes que tenemos que llegar a un compromiso. Pese a que cada uno tenga su propio protocolo y experiencia (y cada uno de nosotros cree que tiene el mejor), se trata de que todos hagamos las cosas igual de bien y por ello hay que llegar a un equilibrio entre alta sensibilidad, pero que sea posible ser alcanzada no solo en un centro o laboratorio sino en varios. Es fundamental que entre todos adoptemos los mismos protocolos y entre todos demos resultados reproducibles entre distintos hospitales, sobre todo si la EMR pasa a tener un papel distinto que el de solo como marcador pronóstico.
Teresa: Lo entiendo, “bien e igual para todos”.
Dr. Paiva: Históricamente siempre ha sido más complicado para la citometría porque es una técnica muy subjetiva que depende mucho del modo como “nuestros ojos” interpretan las imágenes que vemos.
Teresa:¿ La citometría necesita experiencia para evaluar?
Dr. Paiva: Si, pero eso aplica a todas las técnicas. Todos deseamos que la persona responsable por detrás de un resultado sea experta en esa materia. Lo que también deseamos es proporcionar las herramientas informáticas para de alguna manera nivelar distintos grados de “expertise” en los diferentes laboratorios. Para las dos técnicas de las que hablamos a nivel de médula ósea y a nivel celular (citometría y secuenciación), la complejidad de los estudios actuales así como la calidad de las respuestas hacen más difíciles los estudios de EMR (esto es una cosa buena, es señal que cada vez se detectan niveles más bajos de EMR) y por tanto es necesario un proceso de formación continuada. Luego están las técnicas de imagen para detectar enfermedad en médula ósea y fuera de la médula ósea como el PET. No obstante, creo que para estas técnicas todavía queda un largo recorrido por delante para implementarlas de modo rutinario para los estudios de EMR.
Bien, hemos tocado dos temas, el primero es pronóstico, sensibilidad, profundidad de la respuesta, cuánto más profunda es la respuesta, cuánta más sensibilidad, mejor va a ser nuestra capacidad de predecir el pronóstico del paciente con mieloma; el segundo la importancia de las técnicas, estandarizar las técnicas, emplear técnicas optimizadas. Esto es vital, fundamental, así como hacer estudios prospectivos en ensayos clínicos para entender, en los próximos años, como puede la enfermedad mínima optimizar el tratamiento del paciente con mieloma. El tercer punto, ya más a nivel de investigación traslacional, es emplear la EMR como modelo para entender la quimioresistencia; es decir, ya no solo monitorizar, cuantificar, dar el resultado, dar valor pronostico, sino a partir de ahora, y en esto el Grupo Español del Mieloma es una vez más pionero, caracterizar la biología de esa célula de la EMR. Y si somos capaces de entender cuáles fueron los genes, las vías de señalización que han determinado la resistencia de esa célula a ese tratamiento tan especifico, pues quizás ahí tendremos nuevos datos, nuevas luces para entender por qué esa célula es quimioresistente y más importante aun, poder atacarla de otra manera.
Teresa: Bueno me parece muy interesante y ahora lo he entendido bastante bien pero me voy a quedar con preguntas prácticas que estoy segura me van a decir, "¿y donde me puedo hacer esta prueba? ¿se puede hacer? ¿la hacéis?”... .Me estás diciendo que estando en RC se va a hacer y, además va a ser un grupo de estudio importante, un ensayo prospectivo ¿no?.
Dr. Paiva: Tal como decíamos antes el estudio de EMR se aplica fundamentalmente en un estadio de RC. Pero puede suceder que un paciente con muy buena respuesta parcial pueda realizar el estudio de EMR si el médico lo estima oportuno. Además, en mieloma existe una pequeña limitación que viene dado por la proteína tumoral que tiene una semi-vida muy larga y se sigue detectando en suero pese a que ya no hay células tumorales en médula ósea. Pero indudablemente el grupo de pacientes donde más aplicabilidad y más procede el estudio de EMR es en pacientes en remisión completa. Según los criterios del International Myeloma Working Group (IMWG) solo se justifica un análisis de médula ósea para confirmar la RC, entonces lo que se trata es de aprovechar ese aspirado de médula para hacer el estudio de EMR.
En relación a la pregunta dónde se puede hacer el estudio. Quisiera una vez más dar un mensaje positivo: el Grupo Español del Mieloma (GEM) intenta garantizar que el paciente de mieloma incluido en ensayo clínico tenga siempre ese estudio de EMR. Fuera de ensayo clínico la realización del estudio depende de la decisión del médico que trata el paciente, pero también en ese contexto estamos trabajando entre todos (laboratorios e industria farmacéutica) para garantizar la disponibilidad de estudios de EMR a todos os pacientes que no estén dentro de un ensayo. Creo que es importante señalar que en España se ha abierto un protocolo para pacientes que no están en ensayos clínico, donde los distintos hospitales del territorio nacional tienen la posibilidad de proporcionar al paciente el estudio de EMR y enviar la muestra de médula ósea a los laboratorios centrales del Grupo Español del Mieloma (GEM), y ese estudio está subvencionado por una empresa farmacéutica, es un estudio que no supone ningún gasto adicional al hospital, y que se va a realizar de modo idéntico en esos laboratorios de referencia utilizando las técnicas de mayor sensibilidad. Este es algo novedoso y en el que España ha sido un país pionero.
Teresa: Me parece excelente, es interesante que todos tengamos esta información y es bueno que vosotros, como profesionales médicos, nos la transmitáis
Dr. Paiva: Si, creemos que es algo muy positivo.
Teresa: Me ha quedado todo mucho mas claro, por lo menos creo que he pillado el concepto y espero que todos lo entendamos. Ha sido muy agradable mantener esta charla contigo. Entiendo que estamos en mano de la investigación y debemos intentar apoyarla y fomentarla, enviar el mensaje e intentar que sea recibido con empatía por toda la sociedad.
Dr. Paiva: Si. No nos podemos cansar de señalar la importancia de la investigación. Yo creo que éticamente es la obligación de todos investigar, no podemos estar 20 años haciendo una misma cosa sin saber qué resultado está dando esa cosa. Es la obligación de cada uno de nosotros investigar y generar conocimiento que termine beneficiando la sociedad.
Te voy a enseñar los resultados, ya antiguos, de ensayos clínicos anteriores. Utilizábamos entonces técnicas mucho menos sensibles de las que tenemos ahora pero aun así, fijémonos en el valor pronóstico de la EMR en pacientes con riesgo estándar y en pacientes con alto riesgo citogenético. Aquí tienes los pacientes que han alcanzado una EMR negativa y aquí una EMR positiva y, lo que quisiera señalar es que el tiempo hasta la progresión y la Supervivencia Global del paciente con citogenética de alto riesgo que negativiza la EMR son de alguna manera similares al de los pacientes con riesgo estándar. Esto es muy prometedor, y nos estimula e entusiasma a trabajar cada día con más afán para cambiar la historia del mieloma! Por otro lado, lo que también hemos observado es que, dentro de los pacientes que no negativizan la EMR, los que tienen alteraciones de alto riesgo tienen peor pronóstico y eso es lo que queremos entender, ¿porqué esta célula es distinta de esa otra?
Teresa: Bueno Bruno, para mí ha sido muy interesante y esperanzadora esta conversación sobre un tema tan importante. Ha sido un placer conocerte, muy agradable este tiempo hablando sobre el mieloma, esta enfermedad de la que tanto queremos saber como enfermos para poder enfrentarnos a ella con todas las cartas “posibles” sobre la mesa. Muchas gracias por recibirme y espero regresar en otra ocasión para hablar de los avances que habréis logrado hasta entonces. Hasta pronto.
Por Teresa Regueiro, Comunidad Española Pacientes Mieloma Múltiple (organización sin ánimo de lucro).
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