Dr. ROBERT ORLOWSKI: UN AÑO INCREIBLE PARA EL MIELOMA MÚLTIPLE

El Dr. Orlowski es director de la sección de mieloma en el Departamento de Linfoma / mieloma en el MD Anderson. Es  miembro del Comité de Dirección del NCI, el Comité de Dirección del Banco de Tejidos del mieloma múltiple, y la Sociedad Americana de Bioquímica y Biología Molecular.

Dr. Orlowski, muchas gracias por estar con nosotros. Creo que tenía en mente contarnos lo mejor de ASH 2015- sí los pacientes no saben qué es ASH , ¿quieres comenzar con contarnos en qué consiste.?

Claro. Bueno, ASH significa  Sociedad Americana de Hematologia. Una vez al año, normalmente a principios de diciembre, hay una reunión anual, y aquí es donde los investigadores de todo el mundo se reunen para presentar sus datos más emocionantes y más recientes. El mieloma, por supuesto, es una de las enfermedades más interesantes   en términos de desarrollo de nuevos medicamentos. Así que a menudo es un momento emocionante cuando llegamos a ver lo que la gente está haciendo en todo el mundo para luchar contra esta enfermedad.

Lo que voy a hacer es dar una visión rápida de lo que yo pienso que son algunos de los mejores resúmenes.Por supuesto que hay muchas presentaciones maravillosas. No tenemos tiempo para cubrir a todas, pero voy a hacer mi mayor esfuerzo para hablar de lo que creo que son los aspectos más destacados.

SWOG

Creo que una de las presentaciones más importantes fue un estudio SWOG dirigido a los pacientes recién diagnosticados con mieloma. Ellos fueron asignados al azar para recibir ya sea lenalidomida y dexametasona o len y dex pero con la adición de bortezomib. Los tres fármacos mostraron una mejor tasa de respuesta, un tiempo más largo en remisión y también una supervivencia global más larga. Este estudio es importante porque desde hace muchos años hemos estado utilizando este llamado régimen de RVD como una especie de estándar de facto de la atención, pero este es realmente el primer estudio que muestra que, de hecho, esta combinación es superior al  combo de dos fármacos (len+dex).

CyBorD

Un segundo abstracto que me pareció muy importante fue un estudio del Grupo Francés del  Mieloma. Lo que hicieron es compararon bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona,(que también se conoce como CyBorD), con bortezomib, talidomida y dexametasona como terapia inicial antes de trasplante de células madre. Durante muchos años se ha dicho que  CyBorD es uno de los mejores regímenes. Lo mismo ha sido  para bortezomib y talidomida y dexametasona, pero siempre es útil contar con un estudio comparativo. Este ensayo hizo exactamente eso.

Es interesante ya  que mostró  que  bortezomib con talidomida y dexametasona se veía mejor. Así CyBorD sigue siendo, sin duda,  una buena opción pero probablemente, si tuviera que elegir sólo entre estos dos, prefiero bortezomib y talidomida y dex o según la presentación previa, bortezomib con lenalidomida y dexametasona.

Botezomib+Lenalidomida+Dexametasona

Un tercer estudio destacado fue el  realizado  por los franceses. En realidad también participamos, somos  muchos centros en los Estados Unidos encabezados por el Dana-Farber, así como con el MD Anderson. Aquí, en este estudio los pacientes están recibiendo bortezomib, lenalidomida y dexametasona .Se han recogido células madre de todos los pacientes. La mitad de los pacientes realiza un trasplante temprano. La otra mitad recibe  más quimioterapia y no van a trasplante hasta que haya evidencia de progresión de su mieloma.

Los resultados mostraron dos hallazgos interesantes. Un punto final era lo que se llama la supervivencia libre de progresión. Eso significa  el tiempo que pasa  hasta que el mieloma comienza a progresar. Como era de esperar tal vez, las personas que recibieron a principios del trasplante con una alta dosis de melfalan presentaron una SLP más larga que los pacientes que recibieron quimioterapia sola. Sin embargo, cuando nos fijamos en la supervivencia global, debido a que los pacientes que recibieron solamente quimioterapia, aunque progresaron antes, fueron capaces de conseguir un trasplante en ese momento, la supervivencia global para los dos grupos era esencialmente idéntica.Eso sugiere la posibilidad de que al menos para algunos pacientes puede ser posible retrasar el trasplante de células madre especialmente si lo hacen muy bien con su quimioterapia inicial. Probablemente tendremos algunas respuestas sobre esto un poco más adelante.

Lenalidomida+Bortezomib+Dex+PANOBINOSTAT

El siguiente resumen  quería cubrir un estudio y  lo hicimos en el MD Anderson. Sabemos que la lenalidomida, bortezomib y Dex es un gran régimen pero todavía no logra la remisión completa en todos los pacientes recién diagnosticados. Así que lo que hicimos es agregar panobinostat como un cuarto fármaco.Probablemente muchos de ustedes saben que panobinostat está aprobado para el mieloma en recaída.Normalmente si un medicamento trabaja allí y se le da a los pacientes recién diagnosticados funciona aún mejor.

En esta actualización de nuestro estudio encontramos que los cuatro fármacos eran tolerables y que no había una indicación de que tal vez ellos trabajaron mejor que sólo las tres drogas, (RVD combo). En realidad alrededor de la mitad de los pacientes fueron capaces de lograr MRD negatividad incluso antes de ir a trasplante de células madre.Así que eso es emocionante, porque si eres MRD negativo antes del trasplante  sin duda lo serás probablemente  después del trasplante y su resultado después del trasplante debe ser mejor también.

Células Natural-Killer

Se planteó  en ASH como una presentación oral  el uso de las células asesinas naturales o células NK.Estas son células que forman parte del sistema inmunológico y que pueden tener actividad anti-mieloma. Lo que hicimos en este estudio es que los pacientes con enfermedad de alto riesgo que estaban recibiendo trasplante de células madre, justo después del melfalan de dosis alta  que estaban recibiendo, además se emplearon las células  NK. La idea haciendo esto es que no tendrán no sólo el beneficio de la quimioterapia con  melfalan también un ataque inmune contra el mieloma con las células NK.

Lo que encontramos es que las células NK fueron muy bien toleradas. Prácticamente sin efectos secundarios.Aunque el seguimiento es todavía corto hubo una indicación de que la calidad de la respuesta se veía muy bien. Así que esto es algo con lo  que estábamos entusiasmados  los colaboradores. Esperamos poder ampliar más  en el futuro y tratar a un grupo mayor de pacientes.

Entorno recaída.

 La presentación de un estudio con un inhibidor de proteasoma oral cuyo   nombre genérico es ixazomib. Este es un gran ensayo de  fase tres que comparó lenalidomida y dexametasona + ixazomib con lenalidomida y dexametasona. El estudio mostró una mejora de seis meses con un tiempo más largo en remisión.La tolerabilidad de esta combinación era muy buena también.  Este fármaco fue aprobado por la FDA en noviembre a causa de estos datos. Creo que es una gran mejora desde el punto de vista de conveniencia porque en lugar de tener que ser inyectado ya sea con bortezomib o carfilzomib, en algunos casos, es posible que ahora se pueda  tomar este medicamento por vía oral.

Otro tema  para el mieloma en recaída era una actualización de los datos del estudio elotuzumab. Elo es un anticuerpo monoclonal que se une a una proteína en las células del mieloma y los hace más visibles para el propio sistema inmunológico del paciente. Esto también fue aprobado en noviembre en combinación con lenalidomida y dexametasona. Este abstracto al  que me refiero dio más tiempo de seguimiento,  los datos de seguridad y eficacia son  de tres años, y mostró un beneficio continuo para el grupo de pacientes que recibió el elo / len / dex. Creo que eso es emocionante porque en algunos estudios en  que vemos un beneficio temprano,  no siempre se mantendrá después. En este ensayo se sigue mostrando una diferencia.

Pembrolizumab.

Elo no fue el único anticuerpo alrededor del cual hubo  emoción en el mieloma en ASH. En el siguiente resumen hablamos del fármaco llamado  pembrolizumab  en combinación con lenalidomida y dexametasona. Ahora, pembro es un medicamento que ya está aprobado para otros tipos de cáncer. Algunos de ustedes pueden estar al tanto del melanoma del Presidente Carter, que está siendo tratado con un medicamento que tiene el mismo mecanismo de acción. Estamos tratando esto en mieloma. Esta presentación mostró que el fármaco parecía activo en la combinación. Había un poco de emoción, sí , porque incluso los pacientes cuyo mieloma había crecido previamente con lenalidomida y dexametasona parecían responder cuando se añadió este anticuerpo. Esta será otra terapia inmune que tal vez se podría combinar con otros anticuerpos en el futuro.

 Este es un anticuerpo que actúa bloqueando algunos de los puntos de control (checkpoint).  Así que los puntos de control en la función inmune tienen que ver con el hecho  que las células cancerosas a menudo suprimen el sistema inmunológico del paciente. Lo hacen para sobrevivir. Ahora entendemos algunos de los mecanismos que son utilizados por las células cancerosas.Por lo tanto refuerzan el sistema inmune del paciente y se crea un beneficio adicional por lo que le permite atacar el cáncer  en general y, en este caso, el mieloma múltiple en particular.

Oprozomib

 Importante un estudio que observó a un inhibidor del proteasoma oral diferente llamado oprozomib. Lo mencioné antes sobre ixazomib pero hay otro medicamento oral en esta clase llamada oprozomib. Se combina con pomalidomida y dexametasona. Se mostró una tasa de respuesta del 50% al 70%, que es bastante alta en el entorno recaída. Creo que tenemos un buen porvenir en  los estudios adicionales de esa droga en el futuro.

Isatixumab

Isatuximab es un anticuerpo anti-CD38 . Muchos de ustedes probablemente conocen daratumumab que es un medicamento que ha sido aprobado por la FDA y también se une a CD38. Pero hay otro anticuerpo conel mismo objetivo. Una actualización de los datos en ASH demostró que funciona bastante bien. Debido a que se une a una parte diferente de la diana que daratumumab, es posible que, de hecho, los dos podrían ser utilizados ya sea juntos o secuencialmente.

Receptores de antígenos quiméricos (CARs).

Probablemente hayan oído hablar de  los receptores de antígeno quiméricos de las células T . Hay mucho entusiasmo acerca de ellos. Se trata de una tecnología donde se puede sacar propias células T del paciente, modificarlas en el laboratorio para que puedan reconocer mejor las células del mieloma, y luego infundir de nuevo en el  paciente para que puedan matar el cáncer. Este fue un estudio del Instituto Nacional del Cáncer, en donde mostraron que  que incluso en pacientes muy fuertemente pretratados, las respuestas podrían ser buenas. Esto es todavía un   ensayo relativamente  temprano con sólo un puñado de los pacientes tratados, pero en realidad fue emocionante por el hecho de que esta tecnología, creo, va a ser realmente más ampliamente aplicable a los pacientes con mieloma.

Amiloidosis.

Hay un trastorno relacionado con el mieloma  llamado  amiloidosis. Algunos pacientes tienen esta enfermedad  por sí misma. Otras  tienen tanto mieloma como  amiloidosis. Es una enfermedad en la que la proteína monoclonal producida por las células de mieloma puede agruparse y depositarse en varios tejidos y causar daño a los tejidos. La misma quimioterapia pueden ser útil en el mieloma contra amiloidosis pero lo que tienden a hacer es que matan a las células que producen la proteína pero no deshacerse de grupos de proteínas de basura que ya se han acumulado.

Hubo un resumen muy emocionante para esta patología  con un nuevo anticuerpo llamado 11-1F4, que en realidad parece ser capaz de unirse específicamente a las fibras amiloides y hacer más fácil para los pacientes  deshacerse de esa proteína basura. Así que es muy emocionante. Realmente podría cambiar el panorama para la amiloidosis.

¿Qué tratamiento utilizar con la batería de nuevos medicamentos?.

 Así elotuzumab fue aprobado con lenalidomida y dexametasona en pacientes con uno a tres tratamientos previos. Así que ese es el entorno en el que nos gustaría utilizarlo. Daratumumab fue aprobado ahora por sí mismo y para las personas con tres o más tratamientos previos es una de las formas más comunes que se administra. Así que probablemente, al menos inicialmente, la tendencia será  utilizar  elo con len / dex y daratumumab después. En algún momento del próximo año vamos a obtener datos de daratumumab con lenalidomida y dexametasona frente len / dex en la misma población de pacientes para los que el elo con len / dex ha sido aprobado. Aunque no siempre es justo comparar dos estudios diferentes vamos al menos ser capaces de tener una idea de si se ve mejor que otro, aunque la mejor manera, en realidad, sería hacer una comparación cabeza a cabeza.

Pero a partir de ahora creo que en la configuración de las combinaciones más interesantes parecen realmente carfilzomib con lenalidomida y dexametasona, y también potencialmente elotuzumab con lenalidomida y dexametasona en  recaída. Así que los tres regímenes de medicamentos se ven realmente bien. Y luego también hay un estudio que lideramos en el MD Anderson, carfilzomib con pomalidomida y dexametasona se ve muy emocionante.Así que si yo estuviera con recaídas después de mi tratamiento inicial, esos serían las tres cosas que creo más probable que resulte en un gran beneficio.

Es mejor la combinación triple que la doble, y la dexametasona ¿desaparecerá algún día?

 Es una gran pregunta que mucha gente se hace ya que la dexametasona no es la droga favorita de nadie, eso seguro. Parte del problema es que realmente parece que añade  beneficio a casi  la totalidad de las quimioterapias que damos, pero donde las cosas pueden cambiar es con estos tratamientos inmunológicos como los anticuerpos que hemos mencionado. Muchas personas se preocupan de  los esteroides, que por supuesto suprimen el sistema inmune, pueden  realmente frenar la eficacia de algunos de los medicamentos que hemos hablado como elo, como dara, como pembro, y tal vez  para las células T CAR. Así que creo que hay un gran interés no sólo del lado del paciente, sino también en el lado del médico para buscar la manera de que podríamos al menos reducir la dosis de esteroides. Yo creo que con el tiempo probablemente seremos capaces de deshacernos de ellos, pero aún estamos muy lejos de eso.


Traducción @teresaregueiro


Fuente: Myeloma Crowd http://www.myelomacrowd.org/multiple-myeloma-in-review-orlowski/

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